187_090-036AP-TW
發佈日期 :
2009-04-29
| 發明專利說明書 | |
| ※申請案號： 090126783 | |
| ※申請日期： 20011029 ※ＩＰＣ分類： Int.Cl.(7) G01N 21/61 |
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| 一、發明名稱： (中文/英文) | |
晶片式微型噴嘴及其製造方法(全文下載)
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| 二、申請人： 共 1 人
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| 1 . 姓名或名稱：(中文/英文) 國立成功大學 / NATIONAL CHENG KUNG UNIVERSITY 代 表 人：(中文/英文) / 住居所或營業所地址：(中文/英文) 台南巿大學路一號 / 國 籍：(中文/英文) 中華民國 / TW
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| 三、發明人： 共 4 人
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| 1 . 姓名：(中文/英文) 李國賓 / LI, GUO-BIN 國 籍：(中文/英文) 中華民國 / TW 2 . 姓名：(中文/英文) 廖寶琦 / LIAU, BAU-CHI 國 籍：(中文/英文) 中華民國 / TW 3 . 姓名：(中文/英文) 林中源 / LIN, JUNG-YUAN 國 籍：(中文/英文) 中華民國 / TW 4 . 姓名：(中文/英文) 陳淑慧 / CHEN, SHU-HUEI 國 籍：(中文/英文) 中華民國 / TW
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四、聲明事項 |
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| □主張專利法第二十二條第二項 □ 第一款或 □ 第二款規定之事實，其事實發生日期為：年 月 日
□申請前已向下列國家(地區)申請專利: 【格式請依:受理國家(地區)、申請日、申請案號、 順序註記】
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| □ 有主張專利法第二十七條第一項國際優先權：
□無主張專利法第二十七條第一項國際優先權： |
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| □ 主張專利法第二十九條第一項國內優先權：
【格式請依:申請日、申請案號、順序註記】
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□ 主張專利法第三十條生物材料： □ 須寄存生物材料者： 國內生物材料【格式請依:寄存機構、日期、號碼、順序註記】 國外生物材料【格式請依:寄存國家、機構、日期、號碼、順序註記】 |
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| □ 不須寄存生物材料者: 所屬技術領域中具有通常知識者易於獲得時，不須寄存。 |
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| 五、中文發明摘要： | |
| 本發明提供一種晶片式微型噴嘴，主要將微型噴嘴部一體成型於具有微管道的高分子聚合物材料的晶片上，前述整合微管道之晶片式微型噴嘴應用於一般液相質譜儀，可產生微電灑離子化液滴以增加質譜訊號的穩定度，且迅速、精確地分析樣品。本發明進一步提供一種晶片式微型噴嘴之製造方法，主要係在晶片上之微管道出口處，利用雷射(如：準分子雷射)微細加工製成微小的噴嘴部，使晶片與噴嘴部以一體成型之方式構成晶片式微型噴嘴。本發明係可應用於生物、化學、醫學等領域的質譜檢測分析。 | |
| 六、英文發明摘要： | |
| 七、指定代表圖： | |
| （一）本案指定代表圖為： | |
| （二）本代表圖之元件符號簡單說明：
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| 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： | |
| 九、發明說明： | |
| [發明之技術領域] 本發明係有關一種晶片式微型噴嘴及其製造方法，可廣泛應用於生物、化學、醫學等領域的質譜檢測分析。本發明係在晶片上之微管道出口端，利用雷射（如：準分子雷射）微細加工製成微小的噴嘴部，將微型噴嘴部一體成型於具有微管道高分子聚合物材料的微管道晶片上，可應用於液相質譜儀的檢測分析，俾產生微電灑液滴以增加質譜訊號的穩定度，且迅速、精確地分析樣品。 [發明背景] 近年來，因為生化分析的快速蓬勃發展，液相質譜儀已經成為一個相當重要的檢測分析儀器，且隨著生物科技、醫藥、環保等領域對生化分析的大量需求，將樣品導入質譜儀的離子化技術就顯得格外重要了。目前最常見的方法為微電灑離子化法(Taylor, G.I. (1969)Electrically driven jets. ProC. Roy. SoC. LondonA313, 453－475)。傳統的微電灑裝置係利用毛細管連接在晶片微管道的出口，操作時係透過加上驅動電場讓樣品充滿帶電荷粒子，且呈現霧狀微電灑液滴噴灑至質譜儀以進行分析。利用電噴灑原理所做的質譜分析，可快速且精確地對樣品作檢測和分析。此一技術對於現在蓬勃發展的生物科技，已日趨重要。然而，在生物晶片領域中，傳統的晶片式毛細管噴嘴其毛細管係以連接方式與晶片相結合，在毛細管和晶片的接面處會產生滯流體積(deadvolume)，使毛細管中存在著殘留樣品之污染問題以致於影響質譜訊號的穩定性和可靠度。 [發明概述] 有鑑於現有傳統的晶片式毛細管噴嘴之技術對於液相質譜分析的樣品離子化在晶片整合上有其操作和使用上的缺陷和弊端。本發明之目的係提供一種晶片式微型噴嘴，主要係包含：一晶片上板，其上具有至少一個孔洞，係作為樣品導入之用；一晶片下板，其上具有至少一個微管道，係作為樣品導流之用；至少一噴嘴，係與前述具有微管道之晶片一體成型，作為樣品噴灑之用，例如：作為樣品產生電灑離子化後導入質譜儀之用。 前述晶片以高分子聚合物材料為最佳。前述質譜儀係為液相質譜儀。 對於微電灑而言，本發明之晶片式微型噴嘴可產生更小的液滴，進而快速地將樣品離子化以產生穩定的質譜訊號，提供生化分析中一非常重要的模組。本發明之晶片式微型噴嘴可使樣品流體在微管道的順暢度大為提高，並可解決傳統毛細管噴嘴殘留樣品之污染問題。 本發明另一目的係提供一種晶片式微型噴嘴之製造方法，主要是利用雷射(如：準分子雷射)在晶片上加工出一微型噴嘴部，該噴嘴部並準確連通著晶片之微管道，達到微型噴嘴部一體成型於晶片之目的以構成晶片式微型噴嘴，其特徵在於：先將具有微管道之晶片上板及下板結合後，再將前述晶片上之微管道出口端四周加工形成一噴嘴部，前述噴嘴部頂端係微管道之出口端。 前述加工方式係利用雷射(如：準分子雷射)配合直寫式或光罩式加工方法以形成適當之微型噴嘴部，且一體成型於具有微管道之晶片上。利用準分子雷射加工之特性，可在一片晶片上快速製作多個微型噴嘴部，可大幅提高進量及檢測速度。 前述之噴嘴部係以錐狀結構為佳，即類似傳統毛細管噴嘴之錐狀結構。前述噴嘴之尺寸可經由光罩決定。 前述晶片材料係以高分子聚合物材料最佳，因為此材料最適合準分子雷射加工，且可整合於其他功能之高分子聚合物材料的微流體模組晶片進行整合性分析。 本發明製造方法的優點在於製作簡易、加工精密度高，且噴嘴尺寸可精密控制並可大量製造，最重要的是可與各種微流體晶片整合並解決習之製造方法技術上滯流體積(dead volume)的缺點。 主要元件符號說明 1．．．雷射共振腔 2．．．衰減器 3．．．反射鏡 4．．．球狀鏡 5．．．柱狀鏡 6．．．聚光透鏡 6．．．光罩 7．．．數位影像擷取系統 8．．．加工平台 9．．．投射鏡 10．．．晶片式微型噴嘴 11．．．待加工物件 12．．．孔洞 13．．．出口端 14．．．噴嘴部 15．．．晶片上板 16．．．晶片下板 17．．．微管道 17．．．微管道之起始端 18．．．均勻壓力 19．．．鉻薄膜 20．．．石英底材 21．．．光阻層 22．．．曝光微影 23．．．鉻蝕刻 24．．．石英蝕刻 25．．．石英母模 26．．．具有微管道之晶片 27．．．凹槽 28．．．電源供應器 29．．．金屬導線 30．．．質譜儀 31．．．泰勒錐 32．．．微電灑液滴 100．．．雷射光行走路徑 [發明之詳細說明] 本發明係有關一種晶片式微型噴嘴及其製造方法，其諸多優點與特徵將從下述詳細說明並配合圖式得到進一步的瞭解。 首先參考圖一，係顯示本發明之使用準分子雷射加工之儀器裝置圖，矩形光束的雷射光由雷射共振腔l發出，並由衰減器2控制雷射光能量，經第一個反射鏡3改變雷射光行走路徑100，使雷射光穿經球狀鏡4以避免雷射光在傳輸途中散失能量，穿經前述球狀鏡4之雷射光經第二個反射鏡3穿經柱狀鏡5，藉柱狀鏡5將雷射光能量均勻化，其後雷射光經第三及第四個反射鏡3經聚光透鏡6使雷射光聚光且經過光罩6，後形成某特定圖案，雷射光最後經第五個反射鏡3反射至投射鏡9，由該投射鏡9將雷射光投射至放置於加工平台8上之待加工物件11，使待加工物件11形成特定之形狀。 前述代加工物件11之影像圖係透過數位影像擷取系統7觀察。 前述待加工物件11為本發明整合微管道之晶片式微型噴嘴10。前述晶片之材料最佳為高分子聚合物材料，例如：壓克力(PMMA)、聚碳酸酯(PC)或聚二甲矽氧烷(PDMS)等，其中以壓克力材質最佳。 圖二係本發明之晶片式微型噴嘴10之立體結構圖。前述晶片式微型噴嘴10，主要係包含：一晶片上板15，具有至少一個孔洞12，係作為樣品導入之用；一晶片下板16，具有至少一個微管道17，係作為樣品導流之用；至少一噴嘴部14，係與前述具有微管道17之晶片一體成型，係作為樣品噴灑之用，例如：作為樣品產生電灑離子化後導入質譜儀之用。前述噴嘴部14頂端係微管道17之出口端13。前述孔洞12係貫穿前述晶片上板15。前述晶片上板15及晶片下板16係以高分子聚合物材料為最佳，例如：壓克力(PMMA)、聚碳酸酯(PC)或聚二甲矽氧烷(PMS)等。有關本發明晶片式微型噴嘴10之詳細構成，經由下述圖三至圖七之製造過程，將可得到完全的明瞭。 圖三係本發明之晶片母模製造方法流程圖，顯示利用微機電之曝光微影方法，在石英底材20上應用化學濕式蝕刻的方式，配合鉻金屬蝕刻罩幕，將所要的圖案轉換到石英底材20上。首先，在石英底材20上沈積上鉻薄膜19；接著，塗佈一層光阻層21；之後，利用曝光微影22方法定義出所要的圖案；然後，經鉻蝕刻23形成金屬蝕刻罩幕；最後，進行石英蝕刻24即完成石英母模25。 接著以圖四詳述利用前述石英母模25以熱壓成型方法製作具有微管道之晶片下板。如圖四(A)所示，將高分子材質之晶片下板16和石英母模25緊密結合，並在其上下方向施以均勻壓力18且加熱至高分子聚合物材料之轉換溫度，使得石英母模25上的圖案轉換至前述晶片下板16上，形成如圖四(B)在晶片下板16上具有微管道17，該微管道17並具有出口端13。 圖五(A)及圖五(B)係分別顯示本發明之晶片上板15與晶片下板16之立體圖（其中圖五(B)及前述圖四(B)），其中圖五(A)所示之晶片上板l5亦為高分子聚合物材料，以鑽孔技術直接在晶片上板15上鑽孔，即形成孔洞12該孔洞12係作為樣品導入之用。前述晶片上板15貫穿之孔洞12係對應於晶片下板16上之微管道17之起始端17，處，晶片下板16則如前述包含至少一個微管道17作為樣品導流之用。圖五(C)係為前述晶片上板15及晶片下板16接合後之示意圖，此接合技術利用有機溶劑（例如：甲苯）將高分子聚合物材料表面溶解，使晶片上板15與晶片下板16表面利用分子鍵結的方式接合，此接合技術讓晶片的接合強度更為強大。圖五(C)係本發明之具有微管道之晶片26在準分子雷射加工前之示意圖。 圖六係本發明使用準分子雷射進行直寫式加工法以形成微型噴嘴10之流程圖。首先將前述具有微管道之晶片26之微管道17出口端13之一側固定於如圖一所示之加工平台8上，再將準分子雷射在前述具有微管道之晶片26上特定之位置加工出數個凹槽27，如圖六所示係在微管道17出口端13的四周依序加工得到四個凹槽，使微型噴嘴部形成錐狀結構，如圖六最右側影像圖所示。 另外，本發明之晶片式微型噴嘴10係可以其他加工方式製造噴嘴部14。如圖七所示，係顯示使用準分子雷射進行光罩式加工法將前述具有微管道之晶片26形成微型噴嘴部14之流程圖。此加工方法係在雷射光源行進路徑上放置一預定形狀之光罩6，，以定義各種不同形狀之噴嘴，例如：類似毛細管噴嘴狀之錐狀結構，如圖七最右側影像圖所示。 前述雷射加工時，控制雷射擊發次數可決定凹槽27深度，此深度亦代表噴嘴部14之高度，圖九則為雷射加工深度與雷射擊發次數關係圖。有關控制噴嘴外徑之考量，本發明使用之準分子雷射系統可彈性地決定前述具有微管道之晶片上之噴嘴部l4之數目及外徑大小，加工出類似毛細管的錐狀結構。由實際測驗結果得知，外徑越小則流體出口端形成之泰勒錐越小，因此越容易使微量流體樣品噴灑出，亦能得到更穩定的訊號。 本發明之晶片式微型噴嘴10之製造方法，其特徵在於：先將具有孔洞12之晶片上板15與具有微管道17之晶片下板16結合後，再將前述晶片上之微管道17之出口端13四周加工形成一噴嘴部14，前述噴嘴部14頂端即係微管道之出口端13。前述加工方式係利用雷射（如：準分子雷射）配合直寫式或光罩式加工方法以形成適當之微型噴嘴部14，且一體成型於具有微管道17之晶片26上，如是即構成本發明之晶片式微型噴嘴10。因此在使用雷射製造本發明之晶片式微型噴嘴10前，須先完成前述如圖五(C)所示之具有微管道17之晶片26。 本發明之主要目的係應用本發明之晶片式微型噴嘴10作為樣品進入質譜儀之界面，其中前述質譜儀係為液相質譜儀。如圖八所示，係顯示係將前述晶片式微型噴嘴10作為將樣品產生電灑離子化之噴嘴之操作示意圖，其中晶片上板15之孔洞12以一金屬導線29連接至電源供應器28。首先，將待測之樣品經由晶片上板15之孔洞12導入晶片下板16之微管道17中，再藉由電源供應器28施加一高電壓至孔洞12，讓微管道17產生一電場，使得樣品產生帶電荷粒子，並在噴嘴部14（即出口端13）突破表面張力而噴灑出進而導入質譜儀30中分析。 前述微電灑液滴噴灑的穩定性關係到質譜偵測訊號的穩定，在影響微電灑穩定的因素中，微管道的順暢度和外徑的大小為主要的考量。 本發明之晶片式微型噴嘴10，經由前述一連串之測試和分析，可發揮其優點而得到穩定的訊號。透過下列之實施例作可做更進一步之了解。 實施例一 此實施例說明使用本發明之晶片式微型噴嘴作為樣品進入質譜儀界面，參圖八所示之儀器裝置圖。樣品為10pmol∕μ1舒緩激呔(bradykinin)，緩衝液為甲醇的水溶液（混合比1：1）及l%的甲酸。設定實驗條件如下：晶片下板16之微管道17之幾何構造如圖四(B)所示，微管道17高為28μm、寬為45μm、長（孔洞12到微管道出口端13）為1.5Cm；電源供應器28提供至晶片之電壓為3KV~5KV。 依據上述條件之實驗結果如圖十、圖十一(A)及圖十一(B)所示，其中：圖十顯示係將前述樣品從晶片上板15之孔洞12導入微管道17後，經本發明之微型噴嘴部14之出口端13噴灑後形成一泰勒錐31與霧狀微電灑液滴32，即所謂的電灑離子化現象；圖十一(A)及圖十一(B)係分別表示透過本發明之晶片式微型噴嘴10噴出微電灑離子化之樣品後，導入質譜儀中進行分析之全離子電流圖(totalion current spectra)及全頻譜掃描質譜圖(full－scan mass spectra)。前述之質譜儀例如：四極矩之串聯質譜儀(quadrupole tandem massspectrometer)。由圖十一(A)、(B)顯示，透過本發明之晶片式微型噴嘴10作為樣品導入質譜儀之界面，可得到穩定的質譜訊號。 當然，本發明之實施範圍只要不脫離本發明之要旨，可進行種種之變更，其保護範圍由以下之申請專利範圍所界定。 [發明之功效] 本發明所提供之晶片式微型噴嘴及其製造方法，有效解決傳統毛細管與晶片接合處產生的滯流體積(deadvolume)問題，進而使樣品流體在微管道的順暢度大為提高，並可解決傳統毛細管噴嘴殘留樣品之污染問題，大幅改善現有技術對於傳統毛細管晶片式噴嘴在構造上或製造方法及分析上缺陷及弊端。且本發明之噴嘴部之加工方式亦可靈活的決定外徑大小，製作簡易、加工精度高、噴嘴尺寸可精密控制，改善了微電灑的穩定度，亦能得到更穩定的質譜訊號及精確之分析結果，且容易與其他微流體晶片整合進行整合性分析，因此可廣泛地應用在生物醫學，化學及環境等的檢測分析上。本發明之晶片式微型噴嘴並不限定只應用於質譜儀之分析，任何其他微流體裝置，只要需透過晶片式微型噴嘴之界面皆為本發明應用之範疇。因此本發明可被利用於生化分析、醫療偵測、環境及傳統化學等各種分析領域以增進人類社會之福祉。 圖式簡單說明 圖一係本發明使用之準分子雷射儀器裝置示意圖。 圖二係本發明之晶片式微型噴嘴之立體結構圖。 圖三係本發明之晶片母模製造流程圖。 圖四(A)係本發明之晶片下板於熱壓前之立體結構圖。 圖四(B)係顯示圖四(A)之晶片下板經熱壓成型後之立體結構圖。 圖五(A)係本發明之晶片上板立體結構圖。 圖五(B)係本發明之晶片下板立體結構圖。 圖六係圖五(C)之晶片使用準分子雷射進行直寫式加工法以形成微型噴嘴部之流程圖。 圖七係圖五(C)之晶片使用準分子雷射進行光罩式加工法以形成微型噴嘴部之流程圖。 圖八係本發明之晶片式微型噴嘴配合質譜儀之儀器裝置示意圖。 圖九係本發明之雷射加工深度與雷射擊發次數關係圖 圖十係本發明之晶片式微型噴嘴噴灑樣品之影像圖。 圖十一(A)係使用圖八之儀器裝置分析樣品所得到之全離子電流圖(totalion current spectra)。 圖十一(B)係使用圖八之儀器裝置分析樣品所得到之全頻譜掃描質譜圖(full－scan mass spectra)。
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| 十、申請專利範圍： | |
| 1.一種晶片式微型噴嘴，主要包含：一晶片上板，具有至少一個孔洞，係作為樣品導入之用；一晶片下板，具有至少一個微管道，係作為樣品導流之用；及，至少一噴嘴部，係作為樣品噴灑之用，前述噴嘴部係一體成型於結合後之晶片上板與晶片下板，且連通著前述晶片下板之微管道。 2.如申請專利範圍第1項所述之晶片式微型噴嘴，其中前述晶片較佳者為高分子聚合物材料。 3.如申請專利範圍第2項所述之晶片式微型噴嘴，其中前述高分子聚合物材料係為壓克力(PMMA)、聚碳酸酯(PC)或聚二甲矽氧烷(PDMS)等。 4.如申請專利範圍第3項所述之之晶片式微型噴嘴，其中前述高分子聚合物材料係為壓克力(PMMA)。 5.如申請專利範圍第1項所述之晶片式微型噴嘴，其中前述噴嘴部係為一錐狀結構。 6.如申請專利範圍第1項所述之晶片式微型噴嘴，其中前述之噴嘴部頂端係前述微管道之出口端。 7.如申請專利範圍第1項所述之晶片式微型噴嘴，其中前述孔洞係貫穿前述晶片上板。 8.如申請專利範圍第1項所述之晶片式微型噴嘴，其中前述晶片下板上之微管道係以熱壓成型方式製成。 9.如申請專利範圍第8項所述之晶片式微型噴嘴，其中前述熱壓成型方式包括提供一晶片母模，該晶片母模係以曝光微影方法形成。 10.如申請專利範圍第9項所述之晶片式微型噴嘴，其中前述晶片母模係為石英材質。 11.如申請專利範圍第1項所述之晶片式微型噴嘴，其係作為樣品進入質譜儀之界面。 12.如申請專利範圍第1項所述之晶片式微型噴嘴，其係作為質譜儀之電灑離子化噴嘴。 13.如申請專利範圍11項或第12項所述之晶片式微型噴嘴，其中前述質譜儀係為液相質譜儀。 14.如申請專利範圍第13項所述之晶片式微型噴嘴，其中前述之液相質譜儀係為四極矩之串聯質譜儀。 15.一種晶片式微型噴嘴之製造方法，其特徵在於：先將具有微管道之晶片上板及下板結合後，再將前述晶片上之微管道出口端四周加工形成一噴嘴部，前述噴嘴部頂端係前述微管道之出口端。 16.如申請專利範圍第15項所述之晶片式微型噴嘴之製造方法，其中前述晶片上板與下板係利用有機溶劑將高分子聚合物材料表面溶解後相接合。 17.如申請專利範圍第16項所述之晶片式微型噴嘴之製造方法，其中前述有機溶劑係為甲苯。 18.如申請專利範圍第15項所述之晶片式微型噴嘴之製造方法，其中前述晶片材質為壓克力(PMMA)、聚碳酸酯(PC)或聚二甲矽氧烷(PDMS)等高分子聚合物材料。 19.如申請專利範圍第18項所述之晶片式微型噴嘴之製造方法，其中前述晶片材質係為壓克力(PMMA)。 20.如申請專利範圍第15項所述之晶片式微型噴嘴之製造方法，其中前述噴嘴部係以雷射加工方式形成。 21.如申請專利範圍第20項所述之晶片式微型噴嘴之製造方法，其中前述雷射係為準分子雷射。 22.如申請專利範圍第20項所述之晶片式微型噴嘴之製造方法，其中前述雷射加工方式係為直寫式或光罩式加工方式。 23.如申請專利範圍第22項所述之晶片式微型噴嘴之製造方法，其中前述雷射加工方式係為光罩式加工方式。 24.如申請專利範圍第15項所述之晶片式微型噴嘴之製造方法，其中前述噴嘴部係為一錐狀結構。 25.如申請專利範圍第15項所述之晶片式微型噴嘴之製造方法，其中前述晶片式微型噴嘴係作為樣品進入質譜儀之界面。 26.如申請專利範圍第15項所述之晶片式微型噴嘴之製造方法，其中前述晶片式微型噴嘴係用於質譜儀之電灑離子化噴嘴。 27.如申請專利範圍第25項或第26項所述之晶片式微型噴嘴之製造方法，其中前述質譜儀係為液相質譜儀。 28.如申請專利範圍第27項所述之晶片式微型噴嘴之製造方法，其中前述液相質譜儀係為四極矩之串聯質譜儀。 |
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| 十一、圖式： | |
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