073_093-051AP-TW

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073_093-051AP-TW

發佈日期 : 2009-04-29

發明專利說明書


※申請案號：093119718	※I P C 分類：C12P 7/40

一、	發明名稱：
	以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法(全文下載)
	METHOD FOR KINETIC RESOLUTION OF α-SUBSTITUTED ACIDS AND ESTERS THEREOF BY USING PAPAYA LIPASES

二、

中文發明摘要：

本發明提供一種α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割方法，包含下列步驟：(a)提供一種由下式(I)所示且含有R型及S型鏡像異構物之α-取代基酸或其酯類化合物：

其中，R₁、Y、X及R₂之定義如說明書及申請專利範圍所界定；(b)在一有機溶劑下，藉由利用一木瓜脂肪分解酵素(papaya lipase)做為觸媒，對該式(I)所示之化合物進行動力分割反應。

三、

英文發明摘要：

The present invention provides a method for kinetic resolution of α-substituted acid or ester thereof comprising the following steps: (a) providing a α-substituted acids or esters compound thereof represented by the following formula (I) and having R form and S form enantiomers:

(b) carrying out a kinetic resolution of said compound represented by the formula (I) by utilizing a papaya lipase as the catalyst in presence of an organic solvent.

四、	指定代表圖：
	(一)本案指定代表圖為：第（　　）圖
	(二)本代表圖之元件符號簡單說明：

五、	本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

六、	發明說明：
	【發明所屬之技術領域】
[0001]	本發明是關於一種α-取代基酸(α-substituted carboxylic acids)或其酯類化合物之動力分割(kinetic resolution)方法。特別地，本發明是關於一種利用木瓜脂肪分解酵素(papaya lipase)做為觸媒，對α-取代基酸或其酯類化合物進行動力分割反應之方法。
	【先前技術】
[0002]	具光學活性(optically active)之α-取代基酸或其酯類化合物在α位置具有一立體異構中心(stereogenic center)，一般做為藥物、農藥、醫藥及農藥之中間體(intermediate)，或是做為立體異構物(stereoisomer)之分割劑 (resolving agent)。例如：(S)-α-芳香取代基丙酸((S)-α-arylpropionic acids)，為具有鎮痛、解熱及消炎等藥效之非固醇類醫藥(non-steroid drugs)，如市售之(S)-Ibuprofen、(S)-Naproxen、(S)-Ketoprofen，及(S)-Fenoprofen等； (R)-α-芳香氧取代基丙酸((R)-α-aryloxypropionic acids)，為一除草劑或其合成過程之中間體，如(R)-2-苯氧丙酸((R)-2-phenoxypropionic acid)、(R)-2-(4-氯苯氧)丙酸((R)-2-(4-chlorophenoxy)propionic acid)，以及市售之(R)-Mecoprop及(R)-Diclofop等。
[0003]	近年來，由於酵素工程技術之蓬勃發展，已有許多利用具備高立體選擇性(stereoselectivity)且可適用於各種有機溶劑之脂肪分解酵素 (lipases)來進行上述外消旋(racemic)α-取代基酸或其酯、硫酯(thioester)、醯胺(amide)衍生物之動力分割反應，該動力分割反應諸如：水解(hydrolysis)、酯化(esterification)、轉酯化 (transesterification)，及醯胺化(amination)等。
[0004]	本案發明人就曾針對具光學活性的S型之α-芳香基丙酸或其酯類之製法進行一系列之研究，而詳細研究內容如美國專利公告第6,201,151號所示。本案發明人係藉由在不同含水之有機溶劑、(S)-立體選擇性脂肪分解酵素((S)-stereoselective lipase)及一鹼之存在下，使外消旋α-芳香基丙酸硫酯進行水解或轉酯化反應，可獲得具有約100%之轉化率及高純度之(S)-α-芳香基丙酸或其酯類產物。其中，所使用之脂肪分解酵素可選自於各種微生物來源，包括：Aspergillus niger、Candida rugosa、Geotrichum、Pseudomonas cepacia、Rhizopus oryzae等，且以Candida rugosa為較佳。
[0005]	在習知之α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割製程中，藉由利用一取自於Candida rugosa酵母菌之脂肪分解酵素來進行反應之產物的立體選擇性雖較佳，但因為目前已商業化之分割製程所使用之脂肪分解酵素大多來自微生物，致使反應所需之脂肪分解酵素較不易取得，且價格亦較為昂貴，加上對於反應環境之諸多限制，例如：溫度、溶劑等，而使得可應用之製程範圍縮小以及無法獲得較佳之立體選擇性。
[0006]	由上述可知，於α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割反應中，對於尋求一價格低廉、容易取得且可於各種反應環境下使用之脂肪分解酵素，仍存在一需求。
	【發明內容】
[0007]	由於目前於α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割製程中大多使用不易取得且價格昂貴之脂肪分解酵素。因此，為有效降低整個製程之花費及提昇反應之立體選擇性，本發明提供一種α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割方法，包含下列之步驟：(a)提供一種由下式(I)所示且含有R型及S型鏡像異構物 (enantiomer)之α-取代基酸或其酯類化合物：其中，R₁表示：經取代或未經取代之具有1-20個碳原子之直鏈或支鏈烷基；經取代或未經取代之具有1-20個碳原子之直鏈或支鏈烯基；經取代或未經取代之具有 1-20個碳原子之直鏈或支鏈環烷基；經取代或未經取代之具有1-20個碳原子之直鏈或支鏈炔基，上述之每一基團可選擇性地被選自於由下列所構成之取代基所取代：鹵素、胺基、芳香基、-CF₃、-CN、-OH、-SH、-COOH、-SCF₃、-OCF₃、CONH₂及具有1-6個碳原子之烷氧基；芳香基；芳香氧基；或含硫、氮或氧之雜環基，上述之每一基團可選擇性地被選自於由下列所構成之取代基所取代：鹵素、胺基、芳香基、含硫、氮或氫之雜環基、-CF₃、-CN、-OH、-SH、-COOH、-SCF₃、-OCF₃、CONH₂及具有1-6個碳原子之烷氧基；R₂表示：氫；經取代或未經取代之具有1-12個碳原子之直鏈或支鏈烷基；經取代或未經取代之具有1-12個碳原子之直鏈或支鏈烯基；經取代或未經取代之具有 1-12個碳原子之直鏈或支鏈環烷基；經取代或未經取代之具有1-12個碳原子之直鏈或支鏈炔基，上述之每一基團可選擇性地被選自於由下列所構成之取代基所取代：鹵素、胺基、芳香基、-CF₃、-CN、-OH、-SCF₃、-OCF₃、Si(CH₃)₃、具有1-4個碳原子之烷氧基、具有1-4個碳原子之烷硫基及具有1-12個碳原子且第二個碳位置為烯鍵之烯基；芳香基；或含硫、氮或氧之雜環基，上述之每一基團可選擇性地被選自於由下列所構成之取代基所取代：鹵素、胺基、芳香基、含硫、氮或氧之雜環基、-CF₃、-CN、-OH、-SH、-COOH、-SCF₃、-OCF₃、CONH₂及具有1-6個碳原子之烷氧基；X表示：氧或硫；Y表示：甲基或鹵素；以及(b)在一有機溶劑存在下，藉由利用一木瓜脂肪分解酵素做為觸媒，對該式(I)所示之化合物進行動力分割反應，以獲得一R型或S型之α-取代基酸或其酯類化合物，以及一與之對映的鏡像異構型式之未反應的α-取代基酸或其酯類化合物。
[0008]	雖然已有許多脂肪分解酵素被用於α-取代基酸或酯類之動力分割反應，但未曾有人使用過「木瓜脂肪分解酵素」，而本案發明人發現藉由利用該木瓜脂肪分解酵素，可有效地於反應中分離出R型或S型之α-取代基酸或酯類。再者，在熱帶及亞熱帶地區，木瓜為一重要之經濟農作物，非常容易取得，所以其之價格非常低廉。此外，相較於具備較佳反應選擇性之取自於Candida rugosa酵母菌之脂肪分解酵素，本發明所使用之木瓜脂肪分解酵素不僅價格較為低廉，且具有較好之熱穩定性及可於各種有機溶劑下使用之特性。
[0009]	於本發明之方法中，該木瓜脂肪分解酵素會選擇性地使該式(I)所示之α-取代基酸或其酯類化合物之R型或S型進行諸如水解、轉酯化或酯化之動力分割反應，以獲得一R型或S型之α-取代基酸或其酯類化合物，以及一與之對映的鏡像異構型式之未反應的α-取代基酸或其酯類化合物。而在本發明之動力分割方法中，利用含有該木瓜脂肪分解酵素之物質或純木瓜脂肪分解酵素來進行反應，皆會獲得不錯之光學純度及產率。
	【實施方式】
[0028]	本發明將就以下實施例來作進一步說明，但應瞭解的是，該等實施例僅為例示說明之用，而不應被解釋為本發明實施之限制。
[0029]	1.異辛烷：由Tedia公司所製造，商品名為isooctane。
[0030]	2.環己烷：由Tedia公司所製造，商品名為cyclohexane。
[0031]	3.三辛基胺：由Aldrich公司所製造，商品名為trioctylamine。
[0032]	4.三甲基矽甲醇：由Fluka公司所製造，商品名為trimethylsilyl methanol。
[0033]	5.外消旋Naproxen三氟乙酯：由Sigma公司製造之S型Naproxen消旋後獲得外消旋Naproxen，再經酯化獲得。
[0034]	6.外消旋Naproxen三氟乙硫酯：由Sigma公司製造之S型Naproxen消旋後獲得外消旋Naproxen，再經硫酯化獲得。
[0035]	7.外消旋Fenoprofen三氟乙硫酯：由Sigma公司製造之外消旋Fenoprofen鈣鹽經硫酯化獲得。
[0036]	8.外消旋Ibuprofen三氟乙硫酯：由Sigma公司製造之外消旋Ibuprofen經硫酯化獲得。
[0037]	9.外消旋2-苯基丙酸三氟乙硫酯：由Sigma公司製造之外消旋2-苯基丙酸經硫酯化獲得。
[0038]	10.外消旋Naproxen：由Sigma公司製造之S型Naproxen消旋後獲得
[0039]	11.外消旋2-(4-氯苯氧基)丙酸：由Sigma公司所製造，商品名為2-(4-chlorophenoxy)propionic acid。
[0040]	12.外消旋Diclofop甲酯：由Riedel-de Haen公司所製造，商品名為Diclofop-methyl。
[0041]	13.外消旋2-氯-2-苯乙酸三氟乙酯：由Fluka公司製造之2-chlorophenylacetyl chloride經酯化獲得。
[0042]	(a)以異辛烷飽和水溶液或環己烷飽和水溶液來配製濃度為3mM之外消旋Naproxen三氟乙酯溶液。
[0043]	(b)取15mL之該步驟(a)所配製之外消旋 Naproxen三氟乙酯溶液，並添加75mg之市售木瓜酵素(papain，內含木瓜脂肪分解酵素，由美國Sigma公司所製造，品名為P-3375) 或是11.3mg之粗製木瓜脂肪分解酵素，於下表1之不同反應溫度下進行水解動力分割反應，其中，該粗製木瓜脂肪分解酵素係藉由將該市售木瓜酵素溶於去離子水中，離心去除上層液，再將回收之不溶物利用冷凍乾燥去除水分來製備而得。
[0044]	於下表1之不同時間下取樣，並經HPLC進行分析，其中，HPLC之流動相(mobile phase)的組成體積比為正己烷：異丙醇：醋酸=80:20:0.5，流速為1.0mL/min，波長270nm，分析管柱(analytic column)為美國Regis公司所製造之(S,S)WHELK-01管柱，可得到未反應之(R)-Naproxen 三氟乙酯的轉化率(X_R)，以及(S)-Naproxen三氟乙酯的轉化率(X_S)隨時間變化之數據，並進一步依據下列兩計算式來計算不同時間之外消旋Naproxen三氟乙酯的轉化率(X_t)以及產物光學純度(ee_p)，以及兩對掌異構物初始速率比值之對掌異構比(E)：
[0045]	所有分析結果及計算結果如下表1所示。
[0046]
[0047]	(a)以異辛烷飽和水溶液或環己烷飽和水溶液來配製濃度為1mM之外消旋Naproxen三氟乙硫酯溶液。
[0048]	(b)取15mL之該步驟(a)所配製之外消旋Naproxen三氟乙硫酯溶液，並添加1350mg之市售木瓜酵素或203mg之粗製木瓜脂肪分解酵素(與實施例1相同)，於下表2之不同反應溫度下進行水解動力分割反應。
[0049]	於下表2之不同時間下取樣，並經HPLC進行分析，其中，HPLC之流動相的組成體積比為正己烷：異丙醇：醋酸=97:3:1，流速為1.0mL/min，波長270nm，分析管柱為日本Daicel公司所製造之OD管柱，可得到未反應之(R)-Naproxen三氟乙硫酯的轉化率(X_R)，以及(S)-Naproxen三氟乙硫酯的轉化率(X_S)隨時間變化之數據，並進一步計算不同時間之外消旋Naproxen三氟乙硫酯的轉化率(X_t)、產物光學純度(ee_p)以及對掌異構比(E)，分析結果及計算結果如下表2所示。
[0050]
[0051]	(a)以異辛烷飽和水溶液來配製濃度為1mM之外消旋Fenoprofen三氟乙硫酯溶液。
[0052]	(b)取15mL之該步驟(a)所配製之外消旋Fenoprofen三氟乙硫酯溶液，並添加203mg之粗製木瓜脂肪分解酵素(與實施例1相同)，於60℃之反應溫度下進行水解動力分割反應。
[0053]	於170小時之時間下進行取樣，並經HPLC進行分析，其中，HPLC之流動相的組成體積比為正己烷：異丙醇：醋酸=100:1.0:0.5，流速為1.0mL/min，波長270nm，分析管柱為日本 Daicel公司所製造之OD管柱，可得到未反應之(S)-Fenoprofen三氟乙硫酯的轉化率(X_S)，以及(R)-Fenoprofen三氟乙硫酯的轉化率(X_R)隨時間變化之數據，並進一步計算外消旋Fenoprofen三氟乙硫酯的轉化率(X_t)、產物光學純度(ee_p)以及以及對掌異構比(E)，分析結果及計算結果如表3所示。
[0054]	(a)以異辛烷飽和水溶液來配製濃度為1mM之外消旋Ibuprofen三氟乙硫酯溶液。
[0055]	(b)取15mL之該步驟(a)所配製之外消旋Ibuprofen三氟乙硫酯溶液，並添加203mg之粗製木瓜脂肪分解酵素(與實施例1相同)，於45℃之反應溫度下進行水解動力分割反應。
[0056]	於104小時之時間下進行取樣，並經HPLC進行分析，其中，HPLC之流動相的組成體積比為正己烷：異丙醇=100:0，流速為1.0mL/min，波長270nm，分析管柱為日本Daicel公司所製造之 OD管柱，可得到未反應之(R)-Ibuprofen三氟乙硫酯的轉化率(X_R)，以及(S)-Ibuprofen三氟乙硫酯的轉化率(X_S)隨時間變化之數據，並進一步計算外消旋Ibuprofen三氟乙硫酯的轉化率(X_t)、產物光學純度(ee_p)以及對掌異構比(E)，分析結果及計算結果如表3所示。
[0057]	(a)以異辛烷飽和水溶液來配製濃度為1mM之外消旋2-苯基丙酸三氟乙硫酯溶液。
[0058]	(b)取15mL之該步驟(a)所配製之外消旋2-苯基丙酸三氟乙硫酯溶液，並添加203mg之粗製木瓜脂肪分解酵素(與實施例1相同)，於45℃之反應溫度下進行水解動力分割反應。
[0059]	於170小時之時間下進行取樣，並經HPLC進行分析，其中，HPLC之流動相的組成體積比為正己烷：異丙醇：醋酸=100:0.35:0.22，流速為1.0mL/min，波長270nm，分析管柱為日本Daicel公司所製造之OD管柱，可得到未反應之(R)-2-苯基丙酸三氟乙硫酯的轉化率(X_R)，以及(S)-2-苯基丙酸三氟乙硫酯的轉化率(X_S)隨時間變化之數據，並進一步計算外消旋2-苯基丙酸三氟乙硫酯的轉化率(X_t)、產物光學純度(ee_p)以及對掌異構比(E)，分析結果及計算結果如表3所示。
[0060]	(a)以異辛烷飽和水溶液來配製濃度為1.5mM之外消旋Diclofop甲酯溶液。
[0061]	(b)取15mL之該步驟(a)所配製之外消旋Diclofop甲酯溶液，並添加15mg之粗製木瓜脂肪分解酵素(與實施例1相同)，於45℃之反應溫度下進行水解動力分割反應。
[0062]	於18.2小時之時間下進行取樣，並經HPLC進行分析，其中，HPLC之流動相的組成體積比為正己烷：異丙醇：醋酸=97:3:1，流速為1.0mL/min，波長270nm，分析管柱為日本Daicel 公司所製造之OJ-H管柱，可得到未反應之(S)-Diclofop甲酯的轉化率(X_S)，以及(R)-Diclofop甲酯的轉化率(X_R)隨時間變化之數據，並進一步計算外消旋Diclofop甲酯的轉化率(X_t)、產物光學純度(ee_p)以及對掌異構比(E)，分析結果及計算結果如表3所示。
[0063]	(a)以異辛烷飽和水溶液來配製濃度為1.0mM之外消旋2- 氯-2-苯乙酸三氟乙酯溶液。
[0064]	(b)取15mL之該步驟(a)所配製之外消旋2-氯-2-苯乙酸三氟乙酯溶液，並添加25mg之粗製木瓜脂肪分解酵素(與實施例1相同)，於45℃之反應溫度下進行水解動力分割反應。
[0065]	於48小時之時間下進行取樣，並經HPLC進行分析，其中，HPLC之流動相的組成體積比為正己烷：異丙醇：醋酸=240:10:1，流速為1.0mL/min，波長240nm，分析管柱為日本Daicel公司所製造之OJ-H管柱，可得到未反應之(S)-2-氯-2-苯乙酸三氟乙酯的轉化率(X_S)，以及(R)-2-氯-2-苯乙酸三氟乙酯的轉化率(X_R)隨時間變化之數據，並進一步計算外消旋2-氯-2-苯乙酸三氟乙酯的轉化率(X_t)、產物光學純度(ee_p)以及對掌異構比(E)，分析結果及計算結果如表3所示。
[0066]
[0067]	(a)以異辛烷飽和水溶液來配製濃度為1mM之外消旋Naproxen三氟乙硫酯溶液。
[0068]	(b)取10mL之該步驟(a)所配製之外消旋Naproxen三氟乙硫酯溶液，並添加135mg之粗製木瓜脂肪分解酵素(與實施例1相同)以及不同濃度(如下表4所示)之三辛基胺，於45℃之反應溫度下進行水解動力分割反應。
[0069]	於下表4之不同時間下進行取樣，並以實施例2之HPLC的相同條件下進行分析，可得到未反應之(R)-Naproxen三氟乙硫酯的轉化率(X_R)，以及(S)-Naproxen三氟乙硫酯的轉化率(X_S)隨時間變化之數據，並進一步計算不同時間之外消旋Naproxen三氟乙硫酯的轉化率(X_t)以及產物光學純度(ee_p)，分析結果及計算結果如下表4所示。
[0070]
[0071]	(a)以除水異辛烷來配製濃度為0.45mM之外消旋Naproxen溶液及15mM之丙醇。
[0072]	(b)取15mL之該步驟(a)所配製之含有外消旋Naproxen及丙醇之溶液，添加75mg之粗製木瓜脂肪分解酵素(與實施例1相同)，於45℃之反應溫度下進行水解動力分割反應。
[0073]	於168小時之時間下進行取樣，並以實施例1之HPLC的相同條件下進行分析，可得到未反應之(R)-Naproxen的轉化率(X_R)，以及(S)-Naproxen的轉化率(X_S)隨時間變化之數據，並進一步計算不同時間之外消旋Naproxen的轉化率(X_t)以及產物光學純度(ee_p)，分析結果及計算結果如下表5所示。
[0074]	(a)以除水有機溶劑來配製濃度為1.5mM之外消旋2-(4-氯苯氧基)丙酸溶液及15mM之如下表5所示之醇。
[0075]	(b)取3mL之該步驟(a)所配製之含有外消旋2-(4-氯苯氧基)丙酸及醇之溶液，並添加3mg之粗製木瓜脂肪分解酵素(與實施例1相同)，於45℃之反應溫度下進行水解動力分割反應。
[0076]	於下表5之不同時間下進行取樣，並以實施例6之HPLC的相同條件下進行分析，可得到未反應之(S)-2-(4-氯苯氧基)丙酸的轉化率(X_S)，以及(R)-2-(4-氯苯氧基)丙酸的轉化率(X_R)隨時間變化之數據，並進一步計算不同時間之外消旋2-(4-氯苯氧基)丙酸的轉化率(X_t)、產物光學純度(ee_p)以及對掌異構比(E)，分析結果及計算結果如下表5所示。
[0077]
[0078]	由實施例1至10之實驗結果可知，利用市售木瓜酵素或粗製木瓜脂肪分解酵素來進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割反應，確實可獲得相當高的光學純度及轉化率，且由對掌異構比(E)之數據來看，所得實驗數值大多超過30，甚至有部分數值超過100，更可證明該木瓜脂肪分解酵素確實有助於α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割反應的進行。特別地，進一步於水解動力分割反應中添加一鹼(實施例8)，可有效地提昇產物之光學純度至約100%。
[0079]	綜上所述，本發明利用一木瓜脂肪分解酵素做為觸媒，且於不同有機溶劑下，進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割反應，確實獲得不錯之產物的光學純度及轉化率。
[0080]	惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，即大凡依本發明申請專利範圍及發明說明書內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆應仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
	【圖式簡單說明】
	【主要元件符號說明】

七、

申請專利範圍：

1.一種以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，包含下列步驟：(a)提供一種由下式(I)所示且含有R型及S型鏡像異構物之α-取代基酸或其酯類化合物：

其中，R₁表示：未經取代之芳香基、未經取代之芳香氧基、或經選自於由下列取代基所構成之族群所取代之芳香基或芳香氧基：異丁基、C₁~C₃烷氧基、鹵素、苯氧基、苯羰基及經鹵素取代之苯基；R₂表示：氫、C₁~C₆烷基、或C₁~C₆鹵烷基；X表示：氧或硫；Y表示：甲基或鹵素；以及(b)在一有機溶劑存在下，藉由利用一木瓜脂肪分解酵素做為觸媒，對該式(I)所示之化合物進行動力分割反應，以獲得一R型或S型之α-取代基酸或其酯類化合物，以及一與之對映的鏡像異構型式之未反應的α-取代基酸或其酯類化合物。
2.如申請專利範圍第1項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(a)之式(I)中之R₂不表示為氫。
3.如申請專利範圍第2項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(a)之式(I)所示之化合物係為一選自於由下列所構成之族群：Naproxen三氟乙酯、Naproxen三氟乙硫酯、Fenoprofen三氟乙硫酯、Ibuprofen三氟乙硫酯、 2-苯基丙酸三氟乙硫酯、Diclofop甲酯及2-氯-2-苯乙酸三氟乙酯。
4.如申請專利範圍第2項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(b)之有機溶劑係為一選自於由下列所構成之族群：異辛烷、庚烷、己烷、環己烷、戊烷及該等之含水溶液。
5.如申請專利範圍第4項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(b)之有機溶劑係為一選自於由下列所構成之族群：異辛烷、庚烷、己烷、環己烷及該等之含水溶液。
6.如申請專利範圍第5項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(b)之動力分割反應係選擇性地將該式(I)所示之化合物之R型或S型之鏡像異構物予以水解，以獲得一R型或S型α-取代基酸，以及一與之對映的鏡像異構型式之未反應的α-取代基酯。
7.如申請專利範圍第2項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(b)之動力分割反應係藉由進一步添加一醇做為反應物，而選擇性地對該式(I)所示之化合物之R型或S型之鏡像異構物進行轉酯化反應來完成，以獲得一R型或S型α-取代基酯及一與之對映的鏡像異構型式之未反應的α-取代基酯。
8.如申請專利範圍第7項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(b)所添加之醇係為一選自於由下列所構成之族群：丙醇、丁醇、己醇及三甲基矽甲醇。
9.如申請專利範圍第8項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(b)之有機溶劑係為一選自於由下列所構成之除水溶劑：異辛烷、庚烷、己烷、環己烷及戊烷。
10.如申請專利範圍第8項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(b)之有機溶劑係為一選自於由下列所構成之含微量水之溶劑：異辛烷、庚烷、己烷、環己烷及戊烷。
11.如申請專利範圍第6或7項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，於該步驟(b)中，進一步添加一有機鹼，以促進該式(I)所示之化合物之動態動力分割反應的進行。
12.如申請專利範圍第11項之以木瓜脂肪分解酵素進行α- 取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(b)所添加之有機鹼係為三級胺。
13.如申請專利範圍第12項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(b)所添加之有機鹼係為一選自於由下列所構成之族群：三乙基胺、三丁基胺及三辛基胺。
14.如申請專利範圍第1項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(a)之該式(I)中之R₂表示氫，以及X表示氧。
15.如申請專利範圍第14項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(a)之該式(I)所示之化合物係為一選自於由下列所構成之族群：Naproxen、Ketoprofen、Fenoprofen、Ibuprofen及2-(4-氯苯氧基)丙酸。
16.如申請專利範圍第14項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(b)之動力分割反應係藉由進一步添加一醇做為反應物，以與該式(I)所示之化合物之R型或S型之鏡像異構物進行酯化反應來完成，以獲得一R型或S型α-取代基酯及一與之對映的鏡像異構型式之未反應之α-取代基酸。
17.如申請專利範圍第16項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(b)所添加之醇係為一選自於由下列所構成之族群：丙醇、丁醇、己醇及三甲基矽甲醇。
18.如申請專利範圍第17項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(b)之有機溶劑係為一選自於由下列所構成之除水溶劑：異辛烷、庚烷、己烷、環己烷及戊烷。
19.如申請專利範圍第17項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(b)之有機溶劑係為一選自於由下列所構成之含微量水之溶劑：異辛烷、庚烷、己烷、環己烷及戊烷。
20.如申請專利範圍第1項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該步驟(b)之木瓜脂肪分解酵素的來源為純木瓜脂肪分解酵素或是一含有木瓜脂肪分解酵素之物質。
21.如申請專利範圍第20項之以木瓜脂肪分解酵素進行α-取代基酸或其酯類化合物之動力分割的方法，其中，該含有木瓜脂肪分解酵素之物質係為將市售木瓜酵素部分純化後而得之粗產物。

八、	圖式：

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