120_092-012AP-TW
發佈日期 :
2009-04-30
| 發明專利說明書 | |
| ※申請案號： | |
| ※申請日期： ※ＩＰＣ分類： | |
| 一、發明名稱：(中文/英文) | |
| 晶片式微流體粒子三維聚焦及偵測裝置(全文下載) | |
| 二、申請人：共 人 | |
| 指定為應受送達人 | |
| 三、發明人： | |
| ◎專利代理人： | |
| 四、聲明事項 | |
| □主張專利法第二十七條第一項國際優先權： | |
| □主張專利法第二十九條第一項國內優先權： | |
| □ 主張專利法第二十六條微生物： | |
| □ 熟習該項技術者易於獲得，不須寄存 | |
| 五、中文發明摘要： | |
| 本發明係提供一種晶片式微流體粒子三維聚焦及偵測裝置，該裝置利用流體驅動力(fluidic driving force)以及介電泳力(dieletrophoretic force)之作用，使微粒子得以流動在微管道之中央，以增加後續偵測之準確管道，包括樣品流管道以及邊鞘流管道，對樣品流中之粒子進行二維之流體聚焦， 並在微管道中製作微型電極，以提供介電泳力進行第三維之粒子聚焦。本發明可應用於各種微粒子如：細胞、血球等之計數檢測、判別、測速、分類等測量。 |
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| 六、英文發明摘要： | |
| 七、指定代表圖： | |
| （一）本案指定代表圖為： | |
| （二）本代表圖之元件代表符號簡單說明： | |
| 1．．．微流體管道 2．．．微流體管道 3．．．光纖通道 4．．．電極 9．．．光纖 10．．．流體驅動單元 20．．．晶片 30．．．信號產生單元 40．．．偵測光源 50．．．光偵測器 51．．．訊號放大器 60．．．訊號處理單元 61．．．類比/數位訊號轉換器 62．．．電腦 100．．．晶片式微流體粒子三維聚焦及偵測裝置 |
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| 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： | |
| 九、發明說明： | |
| [發明所屬之技術領域] 本發明係提供一種微流體粒子三維聚焦方法，係以流體驅動力(fluidic driving force)以及介電泳力(dieletrophoretic force)之作用，使微粒子得以流動在微管道之中央，以增加後續偵測之準確性。 [先前技術] 近年來，由於微機電製程技術之發展，使得許多原本龐大之元件得以微小化，微小化除了帶來輕、薄、短、小 的優點之外，並可以大幅提高各種偵測的效能以及速度。在眾多微機電研究領域中，將元件應用於生醫檢測尤其受到重視。藉由微機電製程技術所生產之微流體生醫 檢測晶片，其具有高檢測效能、低樣品消耗量、低耗能、體積小以及成本低等優點，尤其以整合微流體系統及檢測機構於同一晶片上之設計，最具發展潛力以及市場 價值，因此，除了具有微型化之優勢外，更免除了複雜及昂貴之檢測設備，使得單一晶片便具有完整之檢測功能。 利用流體細胞計數器(flow cytometer)進行細胞之計數(counting)以及分類(sorting)已廣泛被應用於生醫檢測上，其結果亦為臨床診斷重要依據之一。但傳統 之流體細胞計數器不但體積龐大、價格昂貴，且其系統極微精密複雜，不利於製作成小型化的可攜式設備。因此，申請人於中華民國專利第504491號專利中， 利用微機電製程技術製作微型化之粒子/細胞計數器之發明，利用邊鞘流方式將流體粒子進行二維聚焦，同時，該發明係整合光學檢 測機構於該細胞計數器當中，除可大幅降低偵測系統之體積之外，更可達到低成本、高精度的量測結果，不僅不需對微粒子/細胞進行複雜之螢光標定程序，更不需 複雜、昂貴之光學對位機構及程序。但其卻面臨檢測信號強度不夠一致之問題，此乃因為利用微機電製程技術所製作的微型晶片多為平面結構，因此對微管道中之微 粒子/細胞可以具有良好之二維聚焦效應，但於第三軸方向上，微粒子仍然具有一個自由度，因此微粒子可以在微管道之Z方向自由分佈，導致微粒子通過偵測區時 位於不同Z方向之高度，造成該細胞計數器所偵測到之粒子信號強度無法均一。 此外，利用介電泳力操控各式微粒子已由Becker等人提出多篇論文及專利（例如美國第6,287,832 B1號專利），已是一成熟之技術。但目前多數利用介電泳力操作微粒子之作法多是利用平面電極陣列，因此無法有效控制微粒子距離電極之垂直距離。 [發明內容] 有鑑於傳統利用微機電製程技術所製作之微型元件所具有之缺陷和弊端，本發明係提供一種微流體粒子三維聚焦及偵 測裝置以獲得均一的信號強度。本發明在流體聚焦機構中加入第三維的聚焦裝置，以進行三維之微粒子聚焦，利用佈置於晶片管道中之微電極裝置，通入交流電信號 使微粒子在管道中流動時，除了受流體聚焦作用之外，並受該交流電場誘導而產生介電泳力，並利用管道上下之 電極對微粒子所產生之負介電泳力（排斥力），將管道內之微粒子排斥至兩電極中央，因此而達成第三維聚焦之目的。 本發明之主要目的係提供一種晶片式微流體粒子三維聚焦裝置，至少包含：一流體驅動單元，係提供流體驅動之用；一晶片，係整合微流體管道、偵測結 構及微型電極於其上；一信號產生單元，係提供一交流信號使前述微型電極產生介電泳力；一訊號接收單元；及一訊號處理單元，係處理前述訊號接收單元產生之訊 號。 前述流體驅動單元可包含幫浦或直流驅動電源。 前述微流體管道主要包含樣品流微管道及邊鞘流微管道。 前述微型電極可為金、銅、鈦、鉻、鋁或其他類似功能之導電性材料所製成，其形式可為梳狀型、指插型、平面型…等之設計。 前述信號產生單元主要包含可提供各式頻率、電壓、相位之正弦波形、三角波形、方波形或其他類似功能之信號產生單元。 前述偵測結構係可選擇光學偵測結構或是電信號量測結構。前述光學偵測結構，係由至少一對光纖通道及光纖所構成，其係整合於晶片上。本裝置使用光學 偵測時，需進一步包含：一偵測光源，係用於提供光源至前述光纖結構；及一光偵測器作為一訊號接收單元，係用於接收前述光纖偵測到之訊號。 前述電信號量測結構，其係由一金屬導線直接伸入光纖通道中所構成，可取代利用光學法量測之光纖，直接利用量測電容、電阻、阻抗等電信參數之電信號。 前述偵測光源可為各種發光單元，例如：雷射(如：綠光或紅光雷射)、汞燈或各式LED發光二極體。 前述訊號接收單元進一步配合一訊號放大器，係將接收到之訊號放大之用，並可增加偵測之靈敏度。 前述訊號處理單元主要包含：一類比/數位訊號轉換器及一電腦。前述電腦係可控制前述流體驅動單元，以調整輸出之樣品流及邊鞘流體之流速大小。 本發明之另一目的，係提供一種具有微流體粒子聚焦及偵測功能之晶片，其至少包含：至少一個樣品流微管道，係作為樣品導流之用；至少一個邊鞘流微管 道，係作為導入邊鞘流流體之用；至少上下一對之平行電極，係作為操作介電泳力聚焦之用；及至少一偵測結構，作為偵測樣品訊號之用。 前述偵測結構係可選擇光學偵測結構或是電信號量測結構。前述光學偵測結構，係由至少一對光纖通道及光纖所構成，其係整合於晶片上。本裝置使用光 學偵測時，需進一步包含：一偵測光源，係用於提供光源至前述光纖結構；及一光偵測器作為一訊號接收單元，係用於接收前述光纖偵測到之訊號。 前述電信號量測結構係由一金屬導線直接伸入光纖通道中所構成，可取代利用光學法量測之光纖，直接利用量 測電容、電阻、阻抗等電信參數之電信號。 前述整合光學偵測結構於晶片上之方法，至少包含下列步驟：提供晶片基材；蝕刻光纖通道於前述基材上；結合兩片具有相同光纖通道之晶片基材；將蝕刻過之光纖直接伸入該光纖通道中，進行光學偵測。 前述之晶片基材係為玻璃、矽晶片或高分子材料，前述之高分子材料係可為：壓克力(PMMA)、聚碳酸酯(PC)、聚苯乙烯(PS)、工程塑膠(ABS)、聚二甲矽氧烷(PDMS)或其他聚合塑膠。 本發明之再一目的係提供一種微流體粒子之三維聚焦及偵測之方法，至少包含下列步驟：先透過晶片上之邊鞘流管道產生之邊鞘流對微流體粒子進行二維聚焦；藉由晶片上之微型電極產生之介電泳力對微流體粒子進行三維聚焦；最後，再經由整合於晶片上之偵測結構進行即時偵測。 本發明係以流體聚焦方式對微粒子先進行二維流體聚焦，之後通過整合於晶片中之平行電極區，利用通入交流電場，對微粒子產生誘導電雙極 (induced dipole moment)，進而產生負介電泳力，將粒子排斥至兩電極板中央，而達到第三維介電泳力聚焦之目的。此外，本發明可選擇以光學偵測法或電信偵測法作為微粒 子（例如：細胞、血球…等）偵測之用。以光學偵測法而言主要係利用整合於晶片中之光纖進行光學偵測，其解決光纖結構與晶片間之對位與連接之問題。前述之光 纖結構乃架設於標 準光刻顯影程序所製作之光纖通道中，因此偵測用之光纖不需複雜之對位程序與昂貴之光學設備，便可將偵測光導入與導出檢測晶片中；以電信偵測法而言，操作上 僅需將光纖通道中之光纖以金屬導線取代，且無須偵測光源即可達到相同之偵測結果。透過上述兩種偵測模式並配合本發明之流體三維聚焦方法，即可完成一製程簡 單且可即時線上偵測之晶片式微流體粒子三維聚焦及偵測裝置，除可快速有效的偵測各式微型粒子之外，並可以分辨不同大小之微粒子，其在生物醫學方面或工業偵 測上，可提供強大之檢測功能。 [實施方式] 本發明係有關晶片式之微流體粒子三維聚焦及偵測裝置及其製造方法，其諸多優點與特徵將從下述詳細說明並配合圖式得到進一步的瞭解。 第一圖係顯示本發明第一種實施態樣（以光學偵測方式）之晶片式微流體粒子三維聚焦及偵測裝置100，主要包含：一流體驅動單元10，係提供流體驅 動之用；一晶片20，係整合微流體管道1及2、光纖結構，其係包含一對光纖通道3及一對光纖9，其係伸入前述光纖通道3中，及微型電極4於其上；一信號產 生單元30，係提供一交流信號使前述微型電極4產生介電泳力；一偵測光源40，係提供光源至前述光纖9；一光偵測器50；及一訊號處理單元60，係處理前 述光偵測器50產生之訊號。 前述光偵測器50進一步藉由一訊號放大器51係將偵測 到之信號放大之用，並可增加偵測之靈敏度。 前述訊號處理單元60主要包含：一類比/數位訊號轉換器61及一電腦62。前述電腦62係可控制前述流體驅動單元10，以調整輸出之樣品流及邊鞘流體之流速大小，及擷取分析由訊號放大器51所傳遞之偵測訊號。前述流體驅動單元10係可包含幫浦或直流驅動電源。 本發明之第二種實施態樣係將前述光纖偵測方式改為電信號偵測，其使用之裝置與第一圖相同，僅只將前述光纖改由一金屬導線取代，將一對金屬導線直接伸入光纖通道3中，直接利用量測電容、電阻、阻抗等電信參數之電信號，且無須偵測光源40及光偵測器50等設備。 以下則以光纖偵測方法為例加以說明本發明之特徵。 如第二A圖所示，本發明之晶片，主要係用將微流體粒子進行三維聚焦及偵測之用，其主要包含：至少一個樣品流微管道1，係作為樣品導流之用；至少一 個邊鞘流微管道2（較佳為兩個以上），係作為導入邊鞘流流體之用；至少上下一對之平行電極4，係作為操作介電泳力聚焦之用；及至少一對相互對位之偵測光纖 9，作為光線傳輸之用。 本發明之微流體聚焦方式主要係結合流體力以及介電泳力進行三維聚焦。第一部份係流體力之二維聚焦：首先將樣品流導入樣品微管道1並藉由兩側之邊 鞘流微管道2產生之邊鞘流將樣品流之微粒子5進行二維流體聚焦，藉此將樣品流中之微粒子5推擠至微管道中央並依序前進。第 二部分係為介電泳之第三維聚焦，如第二B圖所示，利用上下平行電極4同時對微管道中之微粒子5產生負介電泳力，因而可將微粒子排斥至兩電極4中央，進而達 成第三維的聚焦，完成三維聚焦後之微粒子5（如細胞或其他微粒子）便在微管道之中央流動，並可精確的通過偵測區，藉由光纖9進行即時線上偵測，因而可以獲 得更好之偵測效果，如第二C圖所示。 接著以第三A圖至第三H圖之製程流程示意圖，詳細說明本發明之具有三維粒子聚焦及偵測功能之晶片製造方法如下： 本發明之製造方法主要係包含下列步驟：如第三A圖所示，首先提供一晶片基材6，於其上塗佈一光阻層7（例如：AZ4620光阻），並利用一設計之 光罩8進行光刻(Lithography)之步驟；之後，如第三B圖所示，進行光阻顯影(PR developing)之步驟；接下來如第三C圖所示，進行蝕刻(Etching)之步驟，將晶片基板6蝕刻至預定之寬度及深度（例如：寬70μm、深 25μm）；之後如第三D圖所示，製作操作介電泳力聚焦所使用的電極4，該步驟乃在蝕刻過且剝除光阻後之晶片基板6上利用真空鍍模方式鍍上金屬導電層（如 鉻/金），並進行電極之圖案定義程序後，製作成該操作介電泳之電極4；接下來，如第三E圖所示，將兩片同樣經由前述第三A至第三D圖之步驟製成之具有相同 對稱管道及電極之晶片基板6對位並利用光聚合膠固定；之後，如第三F圖所示，將第三E圖所得之 晶片基板6置於填充有惰性氣體（如氮氣）之高溫爐中進行接合，將上下兩片晶片基板6緊密結合；之後，如第三G圖所示，將光纖9利用化學蝕刻液（例如氫氟酸 與氟化銨所配成之緩衝溶液）蝕刻以減少其直徑大小，並直接將蝕刻過後之光纖9伸入事先於基板中蝕刻好之微管道中；最後，如第三H圖所示，利用光聚合膠將光 纖固定以完成該晶片之製作。 第四A圖係本發明所製作出之晶片上流體聚焦機構部分之放大影像圖，其中包含樣品流微管道1及邊鞘流微管道2。第四B圖係本發明所製作出之晶片上 光纖通道3部分放大影像圖。由圖可知，利用本發明之製程技術可以製作出精度極高之微管道，且其表面十分平整，適合微流體之操作。第五圖所示為製作有操作介 電泳所使用之梳狀電極4，該電極4由金屬鉻及金所組成，其中鉻乃當作黏著層，以增加金之附著力，金則是當作導電層。前述微型電極4可為金、銅、鈦、鉻、 鋁…等導電性材料所製成，其形式可為梳狀型、指插型、平面型或其他類似功能之設計。 第六圖係本發明之三維聚焦微粒子偵測晶片完成後之影像圖。該晶片20由一對光纖9進行光學偵測，晶片上有40對介電泳之操作電極4分別分佈上下基板上，利用該完成後之晶片20，可對微粒子進行三維聚焦，並同時進行計數及偵測。 以下係透過不同實施例加以說明本發明之晶片式微流體三維粒子聚焦及偵測裝置之實施結果。 實施例1 使用如第一圖所示之裝置100，首先，透過流體驅動單元10，將樣品流及邊鞘流分別導入晶片20上之樣品流微管道1及邊鞘流微管道2中，藉由控制 兩側邊鞘流體及樣品流之流速將樣品聚焦至一特定之寬度，例如：一個細胞之寬度，樣品流中之微粒子便可被聚焦並依序流動，完成流體驅動力二維聚焦；之後藉由 一信號產生單元30，使晶片中之電極4產生交流電場，該交流電場將對流經之微粒子產生誘導電雙極(induced dipole moment)，進而產生負介電泳力，將微粒子排斥至上下兩電極4之中央，而完成第三維之聚焦動作。經過三維聚焦後之微粒子流經整合於下游的光纖偵測區； 藉由偵測光源40發射光線，前述光線從晶片中之光纖9之入口端進入並通過樣品流，此時，樣品流中之微粒子對光線之吸收或散射後造成光強度變化，前述光線經 由另一端之偵測光纖9之出口端輸出，並由光偵測器50偵測光線強度之變化，並可進一步配合一訊號放大器51將訊號放大，最後將前述光訊號傳至訊號處理單元 60進行偵測之動作。 前述流體驅動單元係為注射幫浦(syringe pump)或直流電壓源。係提供流體產生適當之流速。如第七圖所示，係利用本發明之裝置對微粒子流體聚焦之連續影像圖。由圖中可以清楚看出，20mm大小 之微粒子（黑色箭頭所指處）由中間樣品流噴嘴中流出後，被兩側邊鞘流聚焦而流入微管道之中央，由此可知，利用本發明 之流體聚焦方式，可以有效地對微管道中之微粒子進行二維聚焦。 第八圖係顯示利用本發明之晶片式微流體粒子三維聚焦及偵測裝置用於微流體粒子偵測之結果圖。偵測時所使用之微粒子為20微米大小之聚苯乙烯 (polystyrene)塑膠小球，承載該塑膠小球之樣品流溶液為利用去離子水添加食鹽的方式，將電導度調整至2.0mS/cm之緩衝液’以利介電泳聚 焦之操作。第八A圖為未施加介電泳聚焦所得之訊號強度圖，由於未施加介電泳力進行聚焦，因此微粒子雖經流體二維聚焦，但其仍然具有一個自由度，可以在該自 由度中自由分佈，因此光學偵測之信號強度較不均勻。第八B圖為施加介電泳力進行第三維聚焦後所獲得之結果，由結果可以看出，施加介電泳力之後所獲得之粒子 信號強度較為一致，由此可以證明，結合流體聚焦及介電泳力第三維聚焦，可以有效將微粒子集中至管道中央，並通過檢測區。 實施例2 如前所述，本發明除了可以利用注射幫浦提供流體驅動力之外，尚可以利用高壓直流電源以電滲透流之方式提供流體驅動力，其驅動原理如第九A圖所示。 將含有細胞粒子之樣品流通入微管道中，並提供一高壓電場以進行電滲透流驅動，同時在其側管中亦提供高壓電場驅動流體作為邊鞘流，以壓縮中間樣品流之寬度， 之後在下游處以相同之光學偵測原理或電信號量測原理進行偵測。第九B圖 係顯示利用電驅動方式在不同的樣品流及邊鞘流驅動電壓之下所得之聚焦結果之影像，該實施例中之流體為硼酸鈉溶液(solium borate, Na2B4O7．10H2O)，pH 值調整至9.2，中間樣品流為濃度10-4 M之玫瑰紅(Rhodamine B)螢光染液，將該晶片架設於螢光偵測系統之下，並以攝影機擷取其螢光影像。由第九B圖結果顯示，過當控制樣品流及邊鞘流之驅動電壓，便可以達到所需要的 聚焦結果。本實施例可以證明本發明之晶片，亦可以利用高壓電進行流體力聚焦。 實施例3 本實施例乃利用與實施例1相同之裝置，並利用不同之大小之聚苯乙烯塑膠小球進行測試，以驗證本發明之裝置可以在不經螢光標定之情形下，分辨出不同 大小之微粒子，測試時所使用之粒子大小分別為5、10、15、20微米，其測試結果如第十圖所示，對不同大小之微粒子而言，由於其大小不同，其遮斷或散射 偵測光之能力亦不同，因此可以藉此分辨不同大小之微粒子。實驗結果顯示，不同大小之微粒子具有不同之光偵測訊號，因此，透過本發明之裝置除了可將樣品中之 微流體粒子進行三維聚焦以增加其訊號之穩定性外，並可藉由粒子大小與偵測訊號之間一定之比例關係，在樣品不經螢光標定或其他標定程序之情形下，分辨出不同 大小之微粒子。 綜上所述，本發明係提供一種三維微流體粒子聚焦/偵測方法及裝置，其優點如下：一、本發明係提供一種在 微流體系統中，以創新之概念結合流體聚焦及介電泳力聚焦效應，對微粒子進行三度空間聚焦動作之晶片。二、本發明之設計、製程簡單可靠，可以快速且低成本的 製作出各式具有三維聚焦功能之微流體晶片，應用生物檢測及工業應用之各種分析。三、本發明之裝置可與電腦整合檢測及控制系統，並可設計具有不同功能之管道 及電極，進行即時檢測、分類、收集之目的。四、本發明之晶片易於整合至不同功能之微流體晶片，依各種實驗需求建立一整合性微流體分析平台。因此，本發明可 廣泛地被利用於生化分析、醫療偵測、工業檢測等各種分析領域。 【參考文獻】 1.J. Kr？ger, K. Singh, A. O'Neill, C. Jackson, A. Morrison, P. O'Brien, "Development of a microfluidic device for fluorescence activated cell sorting" J. Micromech. Microeng., 2002, Vol. 12, pp. 486-494. 2.T. Horsburgh, S. Martin, A. J. Robson. "The application of flow cytometry to histocompati-bility testing", Transplant Immunology, Vol. 8, 2000, pp. 3-15. 3.R. Miyake, H. Ohki, I. Yamazaki, R. Yabe, "A development of micro sheath flow cytometer" Proc. 4th IEEE MEMS, 1991,p p.259-264. 4.G. B. Lee, C. H. Lin, G. L. Chang, "Multi-cell-line micro flow cytometers with buried SU-8/SOG optical waveguides" Proc. 15th IEEE MEMS, 2002, pp. 503-506. 5.L. Cui, T. Zhang, H. Morgan" Optical particle detection integrated in a dielectrophoretic lab-on-a-chip" J. Micromech. Microeng., 2002, Vol. 12. pp. 7-12. 6.Kanda M, Nakata M, Osoegawa M, Niwa S, Yamashita T, Suzuki S, Murayama K, "Flow cytometer using a fiber optic detection system" Proc. SPIE, 2000, Vol. 4260, pp. 155-65. 7.S. Gawad, L. Schild, Ph. Renaud,"Micormachined impedance spectroscopy flow cytometer for cell analysis and particle sizing" Lab on a chip, 2001, Vol. 1, pp. 76-82. 8.C. H. Lin, G. B. Lin, Y. H. Lin, G. L. Chang, "A fast prototyping process for fabrication of microfluidic systems on soda-lime glass," J. Micromech. Microeng. Vol. 11, 2001, pp. 726-732. 9.李國賓，林哲信，張冠諒，"晶片式微流體粒子計數/分類及分析之裝置及其製造方法"，中華民國專利，公告號504491。 10.Becker; Frederick F.; Gascoyne; Peter R. C.; Huang; Ying; Wang; Xiao-Bo, "Method and apparatus for fractionation using generalized dielectrophoresis and field flow fractionation" United States Patent 6,287,832 11.Crane; Stuart "Dielectrophoretic cell stream sorter" United States Patent 5,489,506 12.Gershman; Russell J.; Hoffman; Robert A.; O'Connell; J. Garland, "Methods and apparatus for analysis of particles and cells" United States Patent 4,665,553 13.Ito; Yuji, "Particle analyzing apparatus" United States Patent 4,690,561 14.Tanaka; Masayuki; Ohe; Shinichi; Yuguchi; Naoki; Tago; Akira, "Particle analyzing apparatus" United States Patent 4,732,479 15.Batchelder; John S.; Decain; Donald M.; Hobbs; Philip C. D.; Taubenblatt; Marc A., "Particle path determination system" United States Patent 5,133,602 [圖式簡單說明] 第一圖係本發明以光學偵測法為主之晶片式微流體粒子三維聚焦及偵測裝置示意圖。 第二A圖係本發明之晶片結構示意圖。 第二B圖係本發明利用介電泳力聚焦粒子之側視示意圖。 第二C圖係本發明將粒子進行三維聚焦後，並通過檢測區中央之側視示意圖。 第三圖係本發明之晶片製程流程示意圖。 第四A圖係本發明所製作出之晶片流體聚焦機構部分之放大影像圖。 第四B圖係本發明所製作出之晶片光纖偵測機構部分之放大影像圖。 第五圖係本發明之晶片上用於介電泳力之電極影像圖。 第六圖係本發明之具有三維聚焦微粒子偵測晶片完成後之影像圖。 第七圖係利用本發明之裝置對流體中微粒子進行二維聚焦之連續影像圖。 第八A圖係本發明實施例1中微流體粒子二維聚焦後之偵測結果圖。 第八B圖係本發明實施例1中微流體粒子三維聚焦後之偵測結果圖。 第九A圖係本發明實施例2中利用電驅動進行流體聚焦之原理示意圖。 第九B圖係本發明實施例2中利用直流電驅動流體進行流體聚焦之實施結果圖。 第十圖係本發明之實施例3之用於不同大小之微粒子偵測之訊號強度與粒子大小之關係圖。 |
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| 十、申請專利範圍： | |
| 1.一種晶片式微流體粒子三維聚焦裝置，至少包含：一流體驅動單元，係提供流體驅動之用；一晶片，係整合微流體管道、偵測結構及微型電極於其上；一信 號產生單元，係提供一交流信號使前述微型電極產生介電泳力；一訊號接收單元；及一訊號處理單元，係處理前述訊號接收單元產生之訊號。 2.如申請專利範圍第1項所述之裝置，其中前述流體驅動單元可包含幫浦或直流驅動電源。 3.如申請專利範圍第1項所述之裝置，其中前述偵測結構係可選擇光學偵測結構或電信號量測結構。 4.如申請專利範圍第3項所述之裝置，其中前述光學偵測結構，係由至少一對光纖通道及一對光纖所構成，其係整合於晶片上。 5.如申請專利範圍第4項所述之裝置，進一步包含：一偵測光源，係用於提供光源至前述光纖；及一光偵測器作為一訊號接收單元，係用於接收前述光纖偵測到之訊號。 6.如申請專利範圍第3項所述之裝置，其中前述電信號量測結構，其係由一金屬導線直接伸入光纖通道中所構成。 7.如申請專利範圍第1項所述之裝置，其中前述微流體管道主要包含樣品流微管道及邊鞘流微管道。 8.如申請專利範圍第1項所述之裝置，其中前述微型電極可為金、銅、鈦、鉻、鋁或其他導電性材料所製成。 9.如申請專利範圍第1項所述之裝置，其中前述微型電極之形式可為梳狀型、指插型、平面型之設計。 10.如申請專利範圍第1項所述之裝置，其中前述晶片可由玻璃、矽晶片或高分子材料製成。 11.如申請專利範圍第10項所述之裝置，其中前述之高分子材料係可為壓克力(PMMA)、聚碳酸酯(PC)、聚苯乙烯(PS)、工程塑膠(ABS)、聚二甲矽氧烷(PDMS)或其他聚合塑膠。 12.如申請專利範圍第1項所述之裝置，其中前述信號產生單元主要係可提供各式頻率、電壓、相位之正弦波形、三角波形、方波形或其他類似功能之信號。 13.如申請專利範圍第5項所述之裝置，其中前述偵測光源可為雷射、汞燈或各式LED發光二極體。 14.如申請專利範圍第1項所述之裝置，其中前述訊號接收單元進一步可配合一訊號放大器，係將偵測到之信號放大之用以可增加偵測之靈敏度。 15.如申請專利範圍第1項所述之裝置，其中前述訊號處理單元主要包含：一類比/數位訊號轉換器及一電腦。 16.如申請專利範圍第15項所述之裝置，其中前述電腦係可控制前述流體驅動單元，以調整輸出之樣品流及邊鞘流體之流速大小。 17.如申請專利範圍第1項所述之裝置，其中前述之粒子係可為細胞、血球或各式微小粒子。 18.一種具有微流體粒子聚焦及偵測功能之晶片，其至少包含：至少一個樣品流微管道，係作為樣品導流之用；至少一個邊鞘流微管道，係作為導入邊鞘流流體之用；至少上下一對之平行電極，係作為操作介電泳力聚焦之用；及至少一對偵測結構，作為偵測樣品訊號之用。 19.如申請專利範圍第18項所述之晶片，其中前述偵測結構係可選擇光學偵測結構或電信號量測結構。 20.如申請專利範圍第19項所述之晶片，其中前述光學偵測結構，係由至少一對光纖通道及光纖所構成，其係整合於晶片上。 21.如申請專利範圍第19項所述之晶片，其中前述電信號量測結構，其係由一金屬導線直接伸入光纖通道中所構成。 22.如申請專利範圍第19項所述之晶片，其中將前述光學偵測結構整合於晶片上之方法，至少包含下列步驟：提供晶片基材；蝕刻光纖通道於前述基材上；結合兩片具有相同光纖通道之晶片基材；及將蝕刻過之光纖直接伸入該光纖通道中。 23.如申請專利範圍第18項所述之晶片，其中前述之晶片基材係為玻璃、矽晶片或高分子材料。 24.如申請專利範圍第23項所述之晶片，其中前述之高分子材料係可為壓克力(PMMA)、聚碳酸酯(PC)、聚苯乙烯(PS)、工程塑膠(ABS)、聚二甲矽氧烷(PDMS)或其他聚合塑膠。 25.一種微流體粒子之三維聚焦及偵測之方法，至少包含下列步驟：先透過晶片上之邊鞘流管道產生之邊鞘流對微流體粒子進行二維聚焦；藉由晶片上之微型電極產生之介電泳力對微流體粒子進行三維聚焦；及經由整合於晶片上之光纖結構進行即時偵測。 26.如申請專利範圍第25項所述之方法，其中前述微型電極可為金、銅、鈦、鉻、鋁或其他導電性材料所製成。 27.如申請專利範圍第25項所述之方法，其中前述微型電極之形式可為梳狀型、指插型、平面型之設計。 28.如申請專利範圍第25項所述之方法，其中前述之粒子係可為細胞、血球或各式微小粒子。 29.如申請專利範圍第25項所述之方法，其中前述微流體二微聚焦方法亦可藉由高壓電場驅動流體作為邊鞘流，以壓縮中間樣品流之寬度，達到聚焦目的。 |
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| 十一、圖式： | |
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